Il 2023 è stato un anno importante per i pazienti affetti da anemia falciforme. Prima di CRISPRl’unica cura per il disturbo permanente era a trapianto di midollo osseo, notoriamente pericoloso e costoso. Questo mese, il Approvato dalla FDA “Casgevy” di Vertex, a Terapia basata su CRISPR per il trattamento dell’anemia falciforme nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Questa storica approvazione ha reso questa terapia la prima terapia geneticamente modificata a raggiungere il mercato generale.
Casgevy, che ha ricevuto il via libera dalle autorità di regolamentazione del Regno Unito anche per un’altra malattia del sangue chiamata beta talassemia, funziona mediante la somministrazione di una singola infusione di cellule staminali geneticamente modificate a un paziente. I partecipanti allo studio clinico che hanno assunto Casgevy erano esenti da sintomi associati all’anemia falciforme, come quelli periodici episodi di dolore estremo a causa del flusso sanguigno bloccato attraverso i vasi, fino a un anno.
CRISPR, che modifica regioni precise dei filamenti di DNA di un essere umano, un tempo si pensava fosse un’innovazione scientifica lontana. Le cellule umane sono state modificate per la prima volta utilizzando CRISPR in studi clinici in Cina nel 2016. Meno di un decennio dopo, queste approvazioni storiche hanno posto le basi per futuri assenso da parte dei regolatori per altre terapie basate su CRISPR che possono trattare cose come l’HIV, il cancro e l’ipertensione. “La terapia genica mantiene la promessa di fornire trattamenti più mirati ed efficaci”, Nicole Verdun, direttrice dell’Ufficio dei prodotti terapeutici presso il Centro per la valutazione e la ricerca biologica della FDA disse in un recente comunicato stampa.
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L’editing genetico basato su CRISPR può essere concepito come terapeutico per una serie di malattie. Anche uno scienziato può farlo eliminare, interrompere o inserire segmenti di DNA per trattare patologie prendendo di mira geni specifici o progettando nuove terapie cellulari. Il processo di editing può avvenire ex vivo (fuori dal corpo), allo stesso modo di Casgevy, o in vivo (dentro il corpo). Utilizzando CRISPR, le cellule staminali del sangue dei pazienti affetti da anemia falciforme vengono modificate in laboratorio prima di essere reinfuse tramite un’infusione monodose come parte di un trapianto ematopoietico.
Neville Sanjanamembro della facoltà principale presso la Centro Genoma di New York e professore associato presso il Dipartimento di Biologia della New York University, dirige il Laboratorio Sanjana, che sviluppa terapie geniche per malattie complesse come l’autismo e il cancro. “Una delle caratteristiche davvero fondamentali di CRISPR è la sua programmabilità”, ha detto Sanjana a Engadget. Mentre lavoravo al Laboratorio Zhang presso il Broad Institute del MIT e di Harvard, Sanjana dice di aver contribuito a progettare la “guida RNA” che divenne il progetto per Casgevy di Vertex. “Gli schermi CRISPR possono essere strumenti potenti per comprendere qualsiasi malattia o tratto genetico”, ha affermato Sanjana. In questo momento, ha affermato che gli operatori biomedici sono concentrati sull’applicazione di terapie basate su CRISPR per malattie ereditarie davvero gravi.
Sebbene la disponibilità di queste prime terapie geniche basate su CRISPR “costituisca un precedente”, potrebbe anche significare che i regolatori e il pubblico in generale considereranno le future innovazioni in questo campo come “meno nuove”. Katie Hassonun ricercatore con il Centro di genetica e società (CGS) ha detto a Engadget. Il CGS è un’organizzazione di interesse pubblico e di giustizia sociale che si concentra sull’assicurare che l’editing genetico sia sviluppato e distribuito per sempre. Hasson ha spiegato che ciò non significa che, poiché una di esse è stata approvata, tutte le altre terapie innovative che verranno dopo non saranno oggetto di altrettanto controllo.
Al di là della terapia, l’editing genetico ha applicazioni molto ampie per la scoperta e la comprensione delle malattie. Gli scienziati possono utilizzare CRISPR per esplorare le origini di cose come il cancro e aprire percorsi per terapie e diagnosi incurabili, ma non è tutto. Gli scienziati devono ancora condurre “considerevoli ricerche sperimentali” quando si tratta di portare a compimento una terapia effettiva, ha detto Sanjana. “Quando ci concentriamo sull’attività terapeutica in un particolare sito del genoma, dobbiamo assicurarci che non ci siano conseguenze indesiderate in altre parti del genoma”.
Tuttavia, i riflettori saranno sempre più luminosi sugli appariscenti sviluppi di CRISPR dal punto di vista terapeutico. Attualmente, è in fase di sviluppo un nuovo metodo di editing genetico per colpire cellule specifiche in un processo chiamato “distruzione del cancro“Per il cancro al cervello difficile da trattare. Gli scienziati hanno persino scoperto un percorso per batteri ingegnere per scoprire le cellule tumorali. Tuttavia, esistono ostacoli all’utilizzo di CRISPR nella pratica clinica a causa della mancanza di “sistemi di consegna sicuri per colpire i tessuti e le cellule.”
“Forse curando una malattia, potresti trasmetterne un’altra, soprattutto se pensi al cancro. Lo chiamiamo tumore maligno secondario”, ha detto Sanjana. Sebbene vi siano forti motivi di preoccupazione, una cura che crea un percorso per altre malattie o tumori non è esclusiva di CRISPR. Per esempio, Terapia con cellule CAR Tche utilizza un approccio completamente diverso alla terapia genica basata sulle cellule e non riflette CRISPR, è un trattamento salvavita contro il cancro che, come scoperto dalla FDA, può, in determinate situazioni, causa il cancro.
“Sicuramente non vogliamo conseguenze indesiderate. Ci sono parti del genoma che se vengono modificate per errore, probabilmente non è un grosso problema, ma poi ci sono altri geni che sono di vitale importanza”, ha detto Sanjana. Valutazione diretta di “effetti fuori bersaglio” o eventi in cui una modifica genetica modifica in modo errato un altro punto su un filamento di DNA in vivo è impegnativo.
La FDA raccomanda che, dopo un periodo di studio clinico volto ad esaminare l’efficacia di una terapia basata sull’editing genetico, sia necessario un Follow-up a lungo termine di 15 anni dopo la somministrazione del prodotto. Peter Marks, direttore del Centro per la valutazione e la ricerca biologica della FDA, ha affermato che l’approvazione di Casgevy da parte dell’agenzia segue “valutazioni rigorose dei dati scientifici e clinici”. Al momento, i ricercatori sono concentrati sul miglioramento della precisione e dell’accuratezza dell’editing genetico e avere un follow-up adeguato è assolutamente meritato, ha spiegato Sanjana. “Il processo in questo momento è attento.”
Hasson ritiene che la raccomandazione dei 15 anni sia un buon inizio. “So che c’è un grosso problema nel complesso con le aziende farmaceutiche che effettivamente seguono e realizzano quegli studi post-commercializzazione a lungo termine.”
È qui che entrano in gioco i nuovi approcci. Modifica di base, un metodo di editing genomico derivato da CRISPR che apporta modifiche mirate alle sequenze di DNA, è in circolazione dal 2016. I farmaci che utilizzano l’editing di base hanno già fatto progressi nella comunità scientifica. Verve Therapeutics ha sviluppato a terapia geneticamente modificata che può abbassare il colesterolo nei pazienti con una singola infusione. A dosi più elevate, Verve ha affermato che il trattamento ha il potenziale di ridurre le proteine associate al colesterolo cattivo per 2,5 anni. L’editing di base, come CRISPR, ha molte potenziali applicazioni per il trattamento e la scoperta. Ad esempio, l’editing di base potrebbe riparare una mutazione genetica che causa cecità infantile. I ricercatori di Medicina Weill Cornell hanno anche scoperto che l’editing di base potrebbe aiutare a capire quali cambiamenti genetici influenzano la risposta di un paziente alle terapie contro il cancro.
Gli editori di base utilizzano CRISPR per portare un altro elemento funzionale in una posizione specifica nel genoma. “Ma non importa se si tratta del taglio CRISPR o della modifica della base… ogni volta che modifichi il DNA… vorresti sapere quali sono gli effetti fuori target e puoi scommettere che anche la FDA vuole saperlo. Sarà necessario raccogliere dati utilizzando modelli standard come colture cellulari o modelli animali per dimostrare che gli impatti fuori target sono pari a zero o quasi zero”, ha affermato Sanjana.
Le terapie basate su CRISPR mostrano già un elevato potenziale terapeutico per condizioni che vanno oltre l’anemia falciforme. Dai trattamenti a base di sangue, alle cellule immunitarie allogeniche modificate per i tumori, ce ne sono numerosi studi clinici sull’uomo in corso o che dovrebbero iniziare l’anno prossimo. Si prevede che nel 2024 inizieranno le sperimentazioni per terapie geneticamente modificate mirate a determinate cellule per il cancro e le malattie autoimmuni.
Boston Globe tramite Getty Images
Occorrerà attendere il 2025 per comprendere meglio il funzionamento della terapia basata su CRISPR di Excision BioTherapeutics per il trattamento dell’HIV. L’applicazione dell’editing genetico come a terapeutico per l’Alzhiemer è ancora nelle fasi iniziali, con i topi in prima linea nella ricerca. Allo stesso modo, i ricercatori dell’University College di Londra hanno dimostrato che CRISPR è promettente come potenziale terapeutico per le forme di epilessia infantile resistenti al trattamento. In uno studio recente è stata dimostrata l’efficacia di una terapia geneticamente modificata sviluppata in laboratorio ridurre le convulsioni nei topi.
Ma il processo clinico volto a far sì che CRISPR funzioni in modo sicuro ed efficace come previsto non è l’unico ostacolo. Il prezzo di CRISPR e delle terapie correlate in generale costituirà un enorme ostacolo all’accesso. IL Istituto di Genomica Innovativa (IGI)un gruppo di ricerca che spera di promuovere l’uso etico dell’editing genetico in medicina, stima che la terapia media basata su CRISPR possa costare tra $ 500.000 e $ 2 milioni per paziente. L’IGI ha creato una “Task Force sull’accessibilità” per affrontare la questione dell’ampliamento dell’accesso a queste nuove terapie. Il trattamento contro l’anemia falciforme di Vertex costa una bella cifra $ 2,2 milioni per trattamento, prima delle spese ospedaliere. Lo ha detto David Altshuler, direttore scientifico di Vertex Revisione tecnica del MIT che vuole innovare l’erogazione della terapia e renderla più accessibile ai pazienti. “Penso che l’obiettivo sarà raggiunto prima trovando un’altra modalità, come una pillola che possa essere distribuita in modo molto più efficace”, Altshuler disse.
“L’accesso è un grosso problema ed è un enorme problema di equità”, ha detto Hasson del CGS a Engadget. “Penso che vorremmo anche considerare l’equità in un modo ancora più ampio. Non si tratta solo di chi avrà accesso al farmaco una volta immesso sul mercato, ma anche di come possiamo dare priorità all’equità nella ricerca che porta a questi trattamenti”. Gli Stati Uniti fanno già un pessimo lavoro nel fornire un accesso equo all’assistenza sanitaria così com’è, ha spiegato Hasson, motivo per cui è importante che organizzazioni come CGS pongano tavole rotonde sull’implementazione di guardrail che valorizzino considerazioni etiche. “Se si sostiene chi ha accesso all’assistenza sanitaria, ciò dovrebbe comprendere anche questi trattamenti all’avanguardia”.
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