È risaputo che l’esercizio fisico aiuta le persone a perdere peso ed evitare di ingrassarlo. Tuttavia, l’identificazione dei meccanismi cellulari che sono alla base di questo processo si è rivelata difficile perché sono coinvolti così tante cellule e tessuti.
In un nuovo studio sui topi che amplia la comprensione dei ricercatori su come l’esercizio e la dieta influenzano il corpo, i ricercatori del MIT e della Harvard Medical School hanno mappato molte delle cellule, dei geni e dei percorsi cellulari che vengono modificati dall’esercizio o da una dieta ricca di grassi. I risultati potrebbero offrire potenziali bersagli per farmaci che potrebbero aiutare a migliorare o imitare i benefici dell’esercizio, affermano i ricercatori.
“È estremamente importante comprendere i meccanismi molecolari che determinano gli effetti benefici dell’esercizio e gli effetti dannosi di una dieta ricca di grassi, in modo da poter capire come possiamo intervenire e sviluppare farmaci che imitano l’impatto dell’esercizio attraverso più tessuti”, afferma Manolis Kellis, professore di informatica presso il Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL) del MIT e membro del Broad Institute del MIT e di Harvard.
I ricercatori hanno studiato topi con diete ricche di grassi o normali, che erano sedentari o avevano l’opportunità di fare esercizio ogni volta che lo desideravano. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a cellula singola, i ricercatori hanno catalogato le risposte di 53 tipi di cellule presenti nel muscolo scheletrico e in due tipi di tessuto adiposo.
“Uno dei punti generali che abbiamo trovato nel nostro studio, che è assolutamente chiaro, è come le diete ricche di grassi spingano tutte queste cellule e questi sistemi in un modo, e l’esercizio sembra spingerli quasi tutti nel modo opposto”, dice Kelly. “Dice che l’esercizio può davvero avere un effetto importante in tutto il corpo.”
Kellis e Laurie Goodyear, professore di medicina alla Harvard Medical School e senior investigator presso il Joslin Diabetes Center, sono gli autori senior dello studio, che appare oggi sulla rivista Metabolismo cellulare. Jiekun Yang, un ricercatore del MIT CSAIL; Maria Vamvini, istruttrice di medicina presso il Joslin Diabetes Center; e Pasquale Nigro, istruttore di medicina presso il Joslin Diabetes Center, sono gli autori principali del documento.
I rischi dell’obesità
L’obesità è un problema di salute in crescita in tutto il mondo. Negli Stati Uniti, oltre il 40% della popolazione è considerata obesa e quasi il 75% è in sovrappeso. Il sovrappeso è un fattore di rischio per molte malattie, tra cui malattie cardiache, cancro, morbo di Alzheimer e persino malattie infettive come il Covid-19.
“L’obesità, insieme all’invecchiamento, è un fattore globale che contribuisce a ogni aspetto della salute umana”, afferma Kellis.
Diversi anni fa, il suo laboratorio ha condotto uno studio sulla regione del gene FTO, che è stata fortemente collegata al rischio di obesità. In quello studio del 2015, il team di ricerca ha scoperto che i geni in questa regione controllano un percorso che spinge le cellule adipose immature chiamate adipociti progenitori a diventare cellule che bruciano i grassi o cellule che immagazzinano i grassi.
Quella scoperta, che ha dimostrato una chiara componente genetica dell’obesità, ha motivato Kellis a iniziare a esaminare come l’esercizio, un noto intervento comportamentale che può prevenire l’obesità, potrebbe agire sugli adipociti progenitori a livello cellulare.
Per esplorare questa domanda, Kellis e i suoi colleghi hanno deciso di eseguire il sequenziamento dell’RNA a cellula singola di tre tipi di tessuto: muscolo scheletrico, tessuto adiposo bianco viscerale (che si trova ammassato intorno agli organi interni, dove immagazzina il grasso) e tessuto adiposo bianco sottocutaneo. che si trova sotto la pelle e brucia principalmente i grassi).
Questi tessuti provenivano da topi di quattro diversi gruppi sperimentali. Per tre settimane, due gruppi di topi sono stati alimentati con una dieta normale o una dieta ricca di grassi. Per le tre settimane successive, ciascuno di questi due gruppi è stato ulteriormente suddiviso in un gruppo sedentario e un gruppo di esercizi, che aveva accesso continuo a un tapis roulant.
Analizzando i tessuti di quei topi, i ricercatori sono stati in grado di catalogare in modo completo i geni che sono stati attivati o soppressi dall’esercizio in 53 diversi tipi di cellule.
I ricercatori hanno scoperto che in tutti e tre i tipi di tessuto, le cellule staminali mesenchimali (MSC) sembrano controllare molti degli effetti indotti dalla dieta e dall’esercizio fisico che hanno osservato. Le MSC sono cellule staminali che possono differenziarsi in altri tipi di cellule, comprese le cellule adipose e i fibroblasti. Nel tessuto adiposo, i ricercatori hanno scoperto che una dieta ricca di grassi modulava la capacità delle cellule staminali mesenchimali di differenziarsi in cellule che immagazzinano il grasso, mentre l’esercizio fisico invertiva questo effetto.
Oltre a promuovere l’accumulo di grasso, i ricercatori hanno scoperto che una dieta ricca di grassi stimola anche le cellule staminali mesenchimali a secernere fattori che rimodellano la matrice extracellulare (ECM), una rete di proteine e altre molecole che circondano e sostengono cellule e tessuti nel corpo. Questo rimodellamento dell’ECM aiuta a fornire una struttura per le cellule di accumulo di grasso ingrandite e crea anche un ambiente più infiammatorio.
“Quando gli adipociti si sovraccaricano di lipidi, c’è una quantità estrema di stress e questo causa un’infiammazione di basso grado, che è sistemica e si conserva a lungo”, dice Kellis. “Questo è uno dei fattori che sta contribuendo a molti degli effetti negativi dell’obesità”.
Effetti circadiani
I ricercatori hanno anche scoperto che le diete ricche di grassi e l’esercizio fisico hanno effetti opposti sui percorsi cellulari che controllano i ritmi circadiani, i cicli di 24 ore che governano molte funzioni, dal sonno alla temperatura corporea, al rilascio di ormoni e alla digestione. Lo studio ha rivelato che l’esercizio aumenta l’espressione dei geni che regolano questi ritmi, mentre una dieta ricca di grassi li sopprime.
“Ci sono stati molti studi che dimostrano che quando mangi durante il giorno è estremamente importante nel modo in cui assorbi le calorie”, afferma Kellis. “La connessione del ritmo circadiano è molto importante e mostra come l’obesità e l’esercizio fisico abbiano un impatto diretto sul ritmo circadiano negli organi periferici, che potrebbe agire sistematicamente sugli orologi distali e regolare le funzioni e l’immunità delle cellule staminali”.
I ricercatori hanno quindi confrontato i loro risultati con un database di geni umani che sono stati collegati a tratti metabolici. Hanno scoperto che due dei geni del ritmo circadiano identificati in questo studio, noti come DBP e CDKN1A, hanno varianti genetiche che sono state associate a un rischio più elevato di obesità negli esseri umani.
“Questi risultati ci aiutano a vedere i valori traslazionali di questi bersagli e come potremmo potenzialmente mirare a specifici processi biologici in specifici tipi di cellule”, afferma Yang.
I ricercatori stanno ora analizzando campioni di intestino tenue, fegato e tessuto cerebrale dei topi in questo studio, per esplorare gli effetti dell’esercizio e delle diete ricche di grassi su quei tessuti. Stanno anche conducendo un lavoro con volontari umani per campionare sangue e biopsie e studiare somiglianze e differenze tra la fisiologia umana e quella del topo. Sperano che le loro scoperte aiutino a guidare gli sviluppatori di farmaci nella progettazione di farmaci che potrebbero imitare alcuni degli effetti benefici dell’esercizio.
“Il messaggio per tutti dovrebbe essere, seguire una dieta sana ed esercitare se possibile”, afferma Kellis. “Per coloro per i quali ciò non è possibile, a causa dello scarso accesso a cibi sani, o a causa di disabilità o altri fattori che impediscono l’esercizio fisico, o semplicemente mancanza di tempo per seguire una dieta sana o uno stile di vita sano, ciò che questo studio afferma è che ora abbiamo una migliore gestione dei percorsi, dei geni specifici e degli specifici processi molecolari e cellulari che dovremmo manipolare terapeuticamente”.
La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health e dal Novo Nordisk Research Center di Seattle.
Il presente articolo è basato sui contenuti di Sciencedaily.com
